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Cannabis Medicinal e TEA: O Que a Ciência Diz Sobre Canabinoides no Transtorno do Espectro Autista

Tempo de leitura: ~14 minutos
Última atualização: Maio de 2026

Sumário

O que é o TEA — e por que o tratamento é tão desafiador
A lacuna terapêutica: o que os tratamentos atuais não conseguem resolver
O Sistema Endocanabinoide e o TEA: uma conexão neurobiológica profunda
Como o CBD atua no TEA: mecanismos de ação
O que os estudos científicos mostram
Quais sintomas respondem melhor ao tratamento
Segurança e efeitos adversos
Quem pode se beneficiar — e quem precisa de cautela especial
Perguntas frequentes
Referências científicas

O que é o TEA — e por que o tratamento é tão desafiador

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma condição do neurodesenvolvimento caracterizada por dois eixos principais: déficits na comunicação e interação social e padrões restritos e repetitivos de comportamento, interesses ou atividades. A palavra “espectro” é essencial aqui — o TEA abrange uma variação extraordinariamente ampla de apresentações, desde pessoas que vivem com total independência e comunicação verbal fluente até indivíduos com suporte intensivo ao longo de toda a vida.

No Brasil, estima-se que aproximadamente 2 milhões de pessoas vivam com alguma forma de TEA — número que acompanha a tendência global de aumento no diagnóstico, em grande parte explicada por critérios diagnósticos mais amplos e maior conscientização. Mundialmente, a prevalência estimada é de 1 em cada 36 crianças, segundo o CDC americano (2023).

O que o diagnóstico de TEA realmente significa

O TEA não é uma doença unitária com causa única e mecanismo biológico bem definido. É uma condição heterogênea — com centenas de variantes genéticas identificadas como contribuintes, influências epigenéticas, fatores ambientais pré e perinatais, e mecanismos neurobiológicos ainda em investigação.

Os sintomas centrais variam imensamente entre as pessoas, mas as comorbidades associadas são frequentes e representam, muitas vezes, o maior impacto na qualidade de vida:

Ansiedade: presente em até 40–50% das pessoas com TEA
Distúrbios do sono: afetam entre 50–80% dos casos, com dificuldade para adormecer, múltiplos despertares e padrões circadianos atípicos
Irritabilidade e agitação psicomotora: comportamentos desafiadores que impactam severamente a dinâmica familiar e escolar
Comportamentos autolesivos: ocorrem em parcela significativa dos casos mais graves
Hiperatividade e déficit de atenção: comorbidade frequente, especialmente em crianças
Hipersensibilidade sensorial: respostas exageradas a estímulos auditivos, táteis, visuais e olfativos
Epilepsia: presente em aproximadamente 20–30% das pessoas com TEA — uma das comorbidades mais estudadas no contexto da cannabis medicinal

É essa combinação de sintomas centrais + comorbidades que torna o manejo do TEA um dos maiores desafios da medicina contemporânea.

A lacuna terapêutica: o que os tratamentos atuais não conseguem resolver

Uma realidade que poucos falam abertamente: não existe, até hoje, nenhum medicamento aprovado que trate os sintomas centrais do TEA — os déficits de comunicação social e os comportamentos repetitivos. Os tratamentos farmacológicos disponíveis focam exclusivamente nas comorbidades e sintomas associados.

O que os medicamentos convencionais tratam — e ao custo de quê

Antipsicóticos atípicos (risperidona e aripiprazol) são os únicos aprovados pela FDA e ANVISA especificamente para TEA — mas apenas para irritabilidade e comportamentos disruptivos, não para os sintomas centrais. Seus efeitos colaterais incluem ganho de peso significativo, sedação, dislipidemia, diabetes tipo 2 e, em uso prolongado, discinesia tardia (movimentos involuntários que podem ser permanentes).

Benzodiazepínicos são frequentemente usados off-label para ansiedade e distúrbios do sono — com os já conhecidos riscos de dependência, tolerância e comprometimento cognitivo.

Estimulantes (metilfenidato) para hiperatividade mostram eficácia reduzida e tolerabilidade mais limitada no TEA do que no TDAH sem autismo, com maior incidência de irritabilidade e labilidade emocional.

Anticonvulsivantes para epilepsia associada ao TEA — área onde a cannabis medicinal, especialmente o CBD, tem as evidências mais robustas de toda a medicina canabinoide.

O resultado prático para muitas famílias é um coquetel de medicamentos cujos benefícios são parciais e cujos efeitos colaterais comprometem o desenvolvimento, o aprendizado e o bem-estar. É nesse contexto que a cannabis medicinal ganhou espaço crescente — não como cura, mas como alternativa complementar com potencial terapêutico biologicamente plausível e perfil de segurança diferenciado.

O Sistema Endocanabinoide e o TEA: uma conexão neurobiológica profunda

A pesquisa sobre cannabis e TEA não surgiu do nada. Ela tem uma base neurobiológica sólida que aponta para uma conexão real entre o Sistema Endocanabinoide (SEC) e os mecanismos subjacentes ao autismo.

O SEC e o neurodesenvolvimento

O Sistema Endocanabinoide — composto pelos receptores CB1 e CB2, pelos endocanabinoides endógenos (especialmente a anandamida e o 2-AG) e pelas enzimas que os sintetizam e degradam — desempenha papel fundamental no neurodesenvolvimento. Durante a formação do cérebro, o SEC regula a migração neuronal, a formação de sinapses, a poda sináptica (processo de refinamento das conexões cerebrais) e o equilíbrio entre excitação e inibição neural — todos processos cuja desregulação é observada no TEA.

Os receptores CB1 são abundantemente expressos nas regiões cerebrais mais relevantes para o autismo: córtex pré-frontal, amígdala, hipocampo e cerebelo — estruturas diretamente envolvidas no processamento social, emocional, na memória e no controle comportamental.

A descoberta que mudou a pesquisa: anandamida reduzida no TEA

Um dos achados mais importantes da neurobiologia do autismo foi publicado no Translational Psychiatry (Aran et al., 2019): crianças com TEA apresentam níveis plasmáticos de anandamida significativamente menores do que crianças com desenvolvimento típico.

Esse dado é mais do que uma curiosidade laboratorial. A anandamida — o principal endocanabinoide do sistema — é a molécula que medeia a “recompensa social”, o prazer derivado das interações com outras pessoas. Pesquisas do grupo do Dr. Daniele Piomelli, da Universidade da Califórnia, demonstraram um mecanismo elegante: a oxitocina (o “hormônio do vínculo social”) exerce seus efeitos pró-sociais em parte por meio da anandamida. Quando a oxitocina é liberada durante interações sociais, ela estimula a produção de anandamida — que, por sua vez, ativa os receptores CB1 e gera a experiência de recompensa social.

Em modelos animais de autismo, o bloqueio farmacológico da enzima FAAH — responsável pela degradação da anandamida, portanto aumentando seus níveis — reverteu completamente os déficits sociais nos animais (Wei et al., 2016, Cannabis and Cannabinoid Research). A implicação é profunda: déficits na sinalização endocanabinoide podem estar na raiz de parte das dificuldades sociais observadas no TEA.

Desequilíbrio excitação/inibição: o SEC como regulador

Outra hipótese neurobiológica central no TEA é o desequilíbrio entre sistemas excitatórios (glutamato) e inibitórios (GABA) — com excesso relativo de excitação neuronal, que se manifesta como hipersensibilidade sensorial, ansiedade elevada, comportamentos repetitivos e propensão a convulsões.

O SEC é um dos principais reguladores desse equilíbrio. Os receptores CB1, presentes tanto em neurônios glutamatérgicos quanto GABAérgicos, modulam a liberação de ambos os neurotransmissores de acordo com a demanda — funcionando como um “termostato neural”. Quando esse sistema está hipoativo (como sugere a evidência de anandamida reduzida), o equilíbrio pode pender para o lado da hiperexcitação — contribuindo exatamente para os sintomas que o TEA apresenta.

Como o CBD atua no TEA: mecanismos de ação

O canabidiol (CBD) é o canabinoide mais estudado no contexto do TEA — em parte porque não tem propriedades psicoativas e é mais facilmente estudado em populações pediátricas. Seus mecanismos de ação relevantes para o autismo são múltiplos e se sobrepõem:

1. Inibição da FAAH — elevando a anandamida

O CBD inibe a enzima FAAH, reduzindo a degradação da anandamida e, consequentemente, aumentando seus níveis circulantes. Considerando a hipótese de que déficits de anandamida contribuem para os déficits sociais no TEA, este mecanismo é diretamente relevante — e biologicamente coerente com os resultados clínicos observados de melhora na interação social.

2. Modulação do receptor 5-HT1A de serotonina

O CBD atua como agonista parcial do receptor 5-HT1A — um subtipo do receptor de serotonina com papel bem estabelecido no controle da ansiedade, do humor e da resposta ao estresse. Dado que a ansiedade é uma das comorbidades mais prevalentes e impactantes no TEA (presente em até 50% dos casos), este mecanismo é clinicamente significativo e pode explicar boa parte das melhorias comportamentais observadas nos estudos.

3. Efeito anti-inflamatório e neuroprotetor

Crescente evidência aponta para a neuroinflamação como um fator contribuinte no TEA — com ativação microglial anormal, marcadores inflamatórios elevados e estresse oxidativo aumentado em subgrupos de pacientes. O CBD tem efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes bem documentados, atuando na redução da ativação microglial e na proteção neuronal — o que pode contribuir para as melhorias cognitivas e comportamentais observadas.

4. Modulação da conectividade funcional cerebral

Um estudo de neuroimagem (Journal of Psychopharmacology, Pretzsch et al., 2019) com ressonância magnética funcional demonstrou que uma dose única de CBD alterou a conectividade funcional em regiões cerebrais relevantes para o TEA — incluindo a redução de atividade em circuitos hiperativados associados a comportamentos repetitivos e resposta exagerada a estímulos. Esse dado sugere que o CBD não apenas alivia sintomas superficialmente, mas produz mudanças mensuráveis na função cerebral.

5. Ação anticonvulsivante

Para os 20–30% de pessoas com TEA que apresentam epilepsia associada, o CBD tem suas evidências mais robustas e bem estabelecidas. O mecanismo anticonvulsivante do CBD é multifatorial — modulação de canais iônicos, antagonismo de receptores GPR55, ação no GABA — e foi suficientemente comprovado para resultar na aprovação do Epidiolex (CBD purificado) pela FDA para síndromes epilépticas raras, incluindo as associadas ao TEA.

O que os estudos científicos mostram

A pesquisa clínica sobre cannabis e TEA cresceu exponencialmente entre 2018 e 2024. Hoje existe um corpo de evidências consistente — ainda com limitações metodológicas importantes, mas suficiente para informar decisões clínicas fundamentadas.

Estudo de Aran et al. (2021) — Israel: o primeiro ensaio randomizado de prova de conceito

Um marco na pesquisa da área: 150 pacientes com TEA entre 5 e 21 anos foram divididos em três grupos em um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo:

Grupo 1: extrato full spectrum (planta inteira) na proporção CBD:THC de 20:1
Grupo 2: canabinoides sintéticos isolados (CBD + THC) na mesma proporção
Grupo 3: placebo

O tratamento durou 12 semanas, com dose máxima de 420 mg de CBD e 21 mg de THC por dia, ajustada individualmente. O resultado principal: 49% dos participantes que receberam extrato de planta inteira responderam ao tratamento — definido como melhora nos comportamentos disruptivos — versus apenas 21% no grupo placebo. O estudo demonstrou, pela primeira vez em ensaio controlado por placebo, que canabinoides têm potencial de reduzir comportamentos perturbadores no TEA com tolerabilidade aceitável. Um achado adicional: o extrato full spectrum foi superior aos canabinoides sintéticos isolados — evidência em favor do efeito entourage.

Estudo de Silva Junior et al. (2024) — Brasil: randomizado, duplo-cego, placebo-controlado

O primeiro estudo clínico brasileiro rigoroso com cannabis medicinal e TEA. Conduzido com crianças com TEA, utilizando extrato rico em CBD, o ensaio randomizado duplo-cego e placebo-controlado, publicado na Trends in Psychiatry and Psychotherapy, avaliou eficácia e segurança. Os resultados reportaram melhorias nos sintomas comportamentais com perfil de segurança favorável — dado relevante por refletir a realidade regulatória e clínica do Brasil.

Estudo de Hacohen et al. (2022) — Israel: melhoras expressivas em sintomas sociais

Estudo aberto (Translational Psychiatry) com crianças e adolescentes com TEA tratados com cannabis rica em CBD: resultados mostraram melhorias significativas especialmente nos sintomas sociais — o aspecto mais difícil de tratar e que nenhum medicamento convencional consegue abordar.

Estudo de Aran et al. (2022) — Fase 2, 180 pacientes

Um estudo randomizado de fase 2 com 180 crianças e adolescentes com TEA demonstrou que o tratamento com CBD foi eficaz na redução de comportamentos disruptivos — confirmando os achados do estudo anterior em amostra maior e com maior rigor metodológico.

Revisão sistemática (PubMed/SciELO/LILACS, 2019–2024)

Uma revisão integrativa recente (Acervo Saúde, 2025) que triou 287 títulos e incluiu 12 artigos concluiu que as evidências indicam que o CBD apresenta efeitos promissores na redução de agitação psicomotora, distúrbios do sono, ansiedade e dificuldades sociais em crianças com TEA.

O que os estudos mostram em conjunto

Compilando os achados dos principais estudos clínicos (2019–2024):

Os efeitos terapêuticos mais consistentemente observados são: melhora na interação social, redução da ansiedade, diminuição da agitação psicomotora, melhora no sono e no apetite, menor irritabilidade e redução de comportamentos repetitivos
As doses utilizadas nos estudos variam, mas geralmente ficam entre 300 a 600 mg de CBD por dia, com formulações na proporção 20:1 ou 75:1 de CBD:THC
O perfil de segurança tem sido consistentemente descrito como favorável — efeitos adversos leves e transitórios na maioria dos casos

As limitações que a ciência reconhece

A pesquisa é honesta sobre o que ainda não sabe:

Amostras pequenas na maioria dos estudos
Falta de padronização nas formulações e doses entre os ensaios
Curtos períodos de acompanhamento — poucos estudos vão além de 6 meses
A heterogeneidade do TEA torna difícil identificar quais subgrupos respondem melhor
Necessidade de estudos de longo prazo sobre segurança em crianças e adolescentes em desenvolvimento

Essas limitações não invalidam os achados positivos — mas reforçam que o tratamento deve ser conduzido por profissionais com experiência na área e com monitoramento sistemático.

Quais sintomas respondem melhor ao tratamento

Com base na literatura disponível, é possível mapear quais aspectos do TEA têm mais evidências de resposta aos canabinoides:

Com evidências mais consistentes:

Comportamentos disruptivos e irritabilidade É onde estão os estudos clínicos mais robustos, incluindo os ensaios randomizados de Aran. A redução de comportamentos perturbadores — agressividade, agitação, crises comportamentais — é o desfecho mais frequentemente medido e com resultados mais consistentes.

Distúrbios do sono Uma das indicações com maior suporte na literatura. Como visto no artigo anterior desta série sobre insônia, o CBD modula o ciclo sono-vigília por múltiplos mecanismos. Em crianças com TEA, cujos distúrbios do sono frequentemente agravam todos os outros sintomas, a melhora no sono pode ter um efeito cascata positivo sobre comportamento, aprendizado e bem-estar geral.

Ansiedade Dado o papel estabelecido do CBD nos receptores 5-HT1A e sua ação ansiolítica, as melhorias em ansiedade são biologicamente esperadas e clinicamente observadas em múltiplos estudos. Em pessoas com TEA, onde a ansiedade frequentemente está na raiz dos comportamentos desafiadores, esse efeito pode ser transformador.

Epilepsia associada ao TEA A indicação com as evidências mais robustas de toda a medicina canabinoide. O CBD (Epidiolex) tem aprovação formal da FDA para síndromes epilépticas raras frequentemente associadas ao TEA, como a Síndrome de Dravet e a Síndrome de Lennox-Gastaut.

Com evidências promissoras mas ainda incipientes:

Interação social e comunicação Esta é a área mais desejada pelos pesquisadores e famílias — e onde os resultados são mais promissores, mas ainda menos consolidados. O mecanismo via anandamida-oxitocina é biologicamente plausível, e estudos como o de Hacohen (2022) reportaram melhorias específicas em sintomas sociais. Mas a mensuração da socialidade é complexa, e mais ensaios controlados são necessários.

Comportamentos repetitivos e estereotipias Alguns estudos reportam redução em comportamentos repetitivos, possivelmente via modulação do eixo cortico-estriatal — uma área ainda em investigação.

Hipersensibilidade sensorial Relatos de pacientes e cuidadores são frequentes, mas estudos controlados específicos para este desfecho ainda são escassos.

Segurança e efeitos adversos

A questão da segurança é especialmente crítica quando se fala de uma população predominantemente pediátrica. Os dados disponíveis são, no geral, tranquilizadores — mas exigem atenção.

Efeitos adversos mais frequentes relatados nos estudos

Sonolência: o efeito adverso mais comum, geralmente mais pronunciado nas primeiras semanas e tendendo a diminuir com adaptação
Perda de apetite / alterações gastrointestinais: leves e transitórias na maioria dos casos
Irritabilidade transitória: relatada em uma minoria de pacientes, especialmente no início do tratamento
Alterações do sono: paradoxalmente, em alguns casos, pode ocorrer piora inicial antes da melhora — relacionada ao período de ajuste de dose

O que os estudos dizem sobre o perfil geral de segurança

A revisão integrativa mais recente (Acervo Saúde, 2025) concluiu que a maioria dos estudos considera o CBD seguro para uso em crianças com TEA, com efeitos adversos classificados como leves e manejáveis na grande maioria dos casos. O estudo de Aran (2021) descreveu “tolerabilidade aceitável” como conclusão formal.

Importante: os estudos de longa duração — anos de uso contínuo — ainda são raros, o que significa que os dados de segurança a longo prazo permanecem limitados. O acompanhamento médico regular não é opcional: é parte indissociável do tratamento.

O que diferencia o CBD dos antipsicóticos no perfil de segurança

Um contexto relevante para famílias que já utilizam risperidona ou aripiprazol: enquanto esses medicamentos estão associados a ganho de peso expressivo (frequentemente de 3 a 8 kg no primeiro ano), dislipidemia, diabetes tipo 2 e risco de discinesia tardia, o CBD não produz esses efeitos. Para famílias buscando alternativas que preservem a saúde metabólica e o neurodesenvolvimento, essa diferença é clinicamente significativa.

Quem pode se beneficiar — e quem precisa de cautela especial

Perfis com maior potencial de benefício

TEA com comorbidades refratárias aos tratamentos convencionais Especialmente quando ansiedade, distúrbios do sono, irritabilidade ou comportamentos disruptivos não foram adequadamente controlados com medicamentos de primeira linha, ou quando os efeitos colaterais foram intoleráveis.

TEA com epilepsia associada O subgrupo com as evidências mais robustas. Medicamentos à base de CBD têm aprovação formal para síndromes epilépticas associadas ao TEA em múltiplos países — sendo a indicação mais consolidada na medicina canabinoide pediátrica.

TEA com ansiedade proeminente Dado o mecanismo ansiolítico bem estabelecido do CBD, pacientes onde a ansiedade é o fator central amplificando outros sintomas comportamentais são candidatos naturais.

TEA com distúrbios graves do sono Considerando que a privação de sono agrava virtualmente todos os outros sintomas do TEA, melhorar o sono pode ter impacto sistêmico sobre o quadro clínico como um todo.

Pacientes em uso crônico de benzodiazepínicos ou antipsicóticos A cannabis medicinal tem sido estudada como ferramenta auxiliar na redução de medicamentos com perfil de segurança mais preocupante — sempre sob supervisão médica rigorosa.

Situações que exigem cautela especial

TEA em adolescentes O cérebro adolescente ainda está em desenvolvimento intenso até os 25 anos. O THC, em particular, está associado a riscos neurológicos em cérebros imaturos — incluindo maior vulnerabilidade a psicose em predispostos. Formulações com predominância de CBD e mínimo THC são preferíveis nessa faixa etária, e o acompanhamento deve ser ainda mais rigoroso.

TEA com histórico familiar de psicose ou esquizofrenia O THC pode precipitar episódios psicóticos em indivíduos com predisposição genética. O rastreamento de histórico familiar é parte essencial da avaliação pré-tratamento.

Crianças muito pequenas (abaixo de 2–3 anos) Os dados de segurança em crianças muito pequenas são ainda mais limitados. A decisão deve ser tomada com cautela extrema e em centros com experiência específica.

Interações com antiepilépticos O CBD é metabolizado pelo citocromo P450 e pode elevar os níveis plasmáticos de alguns anticonvulsivantes (especialmente o valproato e o clobazam). O médico precisa monitorar os níveis dos medicamentos e ajustar doses conforme necessário.

TEA de suporte intensivo com dificuldades de deglutição Aspectos práticos de administração — formulação, via, sabor, volume — precisam ser adaptados para pacientes com dificuldades motoras ou sensoriais que afetem a adesão ao tratamento.

Perguntas frequentes

Cannabis medicinal vai curar o autismo? Não. O TEA é uma condição do neurodesenvolvimento, não uma doença com cura farmacológica. O que a cannabis medicinal pode oferecer é redução de sintomas e comorbidades — melhorando a qualidade de vida do paciente e da família, e potencialmente abrindo janelas de aprendizado e desenvolvimento que o sofrimento causado por ansiedade, insônia ou comportamentos disruptivos bloqueia.

Meu filho vai ficar “chapado” com o tratamento? As formulações usadas em crianças com TEA são tipicamente ricas em CBD com mínima ou nenhuma presença de THC — portanto, sem propriedades psicoativas. A sonolência inicial é o efeito mais comum e geralmente transitório, não comparável ao estado alterado de consciência causado pelo THC em doses recreativas.

Posso usar junto com a risperidona? Essa é uma decisão que cabe exclusivamente ao médico, que precisará avaliar possíveis interações farmacológicas. O CBD pode alterar o metabolismo de vários medicamentos pelo citocromo P450 — o que exige monitoramento dos níveis plasmáticos e ajuste de doses quando necessário. Nunca interrompa ou altere medicamentos por conta própria.

Qual formulação é indicada para TEA? Os estudos de maior rigor usaram extratos full spectrum com proporção CBD:THC de 20:1 ou superior (ex: 75:1). A formulação específica — concentração, via, frequência — deve ser definida pelo médico com base no perfil clínico individual. Não há uma dose universal para TEA.

O tratamento é para sempre? Não necessariamente. A resposta varia entre pacientes. Alguns apresentam melhoras sustentadas que permitem redução gradual da dose ao longo do tempo; outros podem precisar de uso continuado. O acompanhamento regular permite reavaliar a necessidade e ajustar o tratamento conforme o desenvolvimento da criança.

Onde encontrar médicos com experiência em cannabis e TEA no Brasil? Médicos neurologistas pediátricos, psiquiatras infantis e neuropediatras com formação em medicina canabinoide são os profissionais mais adequados. Associações de pacientes e clínicas especializadas em cannabis medicinal podem ser pontos de partida para encontrar profissionais experientes na área.

Conclusão

A cannabis medicinal no TEA representa um dos campos mais ativos e promissores da medicina canabinoide — e também um dos mais delicados, por envolver predominantemente crianças e adolescentes. A neurobiologia é consistente: déficits no Sistema Endocanabinoide parecem contribuir para aspectos centrais do autismo, e a restauração dessa sinalização via CBD tem base científica plausível e resultados clínicos cada vez mais documentados.

O que a ciência pode afirmar hoje:

O CBD é biologicamente plausível para TEA, com mecanismos de ação que abordam aspectos centrais da neurobiologia do autismo
Os estudos clínicos mostram benefícios consistentes em comorbidades — ansiedade, sono, irritabilidade, comportamentos disruptivos — e resultados promissores (embora ainda preliminares) em sintomas sociais
O perfil de segurança é favorável em comparação com antipsicóticos, mas dados de longo prazo ainda são necessários
O tratamento é mais eficaz quando individualizado, monitorado e integrado a outras terapias (ABA, fonoaudiologia, terapia ocupacional)

Para as famílias que vivem o TEA todos os dias, é importante distinguir entre o entusiasmo compreensível e o que a ciência realmente sustenta. A cannabis medicinal não é uma cura — mas pode ser uma ferramenta genuinamente útil para melhorar a qualidade de vida quando utilizada com critério e acompanhamento.

Referências Científicas

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Este artigo tem caráter exclusivamente informativo e educacional. Não substitui a consulta médica, o diagnóstico ou a prescrição por profissional de saúde habilitado. Toda decisão terapêutica em crianças e adolescentes deve ser tomada em conjunto com médico especializado.